Bối cảnh câu chuyện của Doomsday: Monster Adventure kể về tương lai năm 2024 khi Trái Đất bị nhiễm một loại vi-rút không xác định mang tên RR, nó khiến tất cả thành phố trên thế giới trở thành đống đổ nát và nền văn minh nhân loại trên bờ vực sụp đổ. Khi đó chỉ có một số ít những con quái vật nhỏ hấp thu được vi-rút RR và tạo ra được kháng thể chống lại vi-rút, kháng thể cũng đã đồng thời biến đổi và ban cho những con quái vật nhỏ này nguồn sức mạnh mới. Lúc này bạn sẽ vào vai một quái vật nhỏ có kháng thể RR và đang gánh trên vai sứ mệnh khám phá nguồn gốc của vi-rút, cứu lấy thế giới.